Ambigüedad Sexual en Recién Nacidos

El término genitales ambiguos se aplica a todo recién nacido con un aspecto confuso de los genitales externos,  incluyendo:

1) todo recién nacido a término que presente un falo y criptorquidia bilateral.

2) todo recién nacido afecto de criptorquidia unilateral e hipospadias.

3) el que presente un hipospadias peniescrotal o perineoscrotal, incluso aunque hayan descendido los testículos. En estos casos el sexo no puede determinarse a partir del aspecto externo, y se requiere una escrupulosa evaluación.

Para entender esto primero hay que conocer la diferenciación sexual normal:

 El dimorfismo sexual es la consecuencia de una serie de eventos que ocurren en las etapas más tempranas de la vida; este dimorfismo se realiza en tres etapas sucesivas: cromosómica, gonadal y fenotípica.

La diferenciación cromosómica se inicia al momento de la fertilización, cuando un espermatozoide que posee un cromosoma X o uno Y fertiliza a un óvulo que aporta un cromosoma X. Los eventos posteriores dependen de la presencia de factores determinantes de masculinización o de feminización.

El dimorfismo sexual gonadal se hace presente hasta la sexta semana de vida intrauterina. La gónada primitiva se transforma en testículo en presencia y acción del factor determinante testicular (FDT) en el cromosoma Y; de no existir éste, la gónada primitiva evoluciona hacia ovario. El factor determinante testicular ha sido identificado en Y p11.3 adyacente a la región seudoautosómica y se le ha denominada gen de la región del cromosoma Y determinante del sexo (SRY); este gen actúa como gen maestro, dirigiendo una cascada génica que conduce a la formación del testículo. Estos genes se encuentran en diferentes autosomas y en el cromosoma X.

El gen SF1 contribuye en el desarrollo de la gónada bipotencial al igual que el gen WT1 y el FHL 2 (estos dos últimos también influyen en el desarrollo de las crestas urogenitales); el DAX 1 participa en la formación de los cordones testiculares y en la diferenciación ovárica; el SOX 9 actúa en forma conjunta con el SRY. También tienen un papel en la diferenciación testicular los genes FGF 9, DMRT1, GATA 4, WnT 4, Lhx 9 y KIAA0800.

Las estructuras primordiales del tracto genital que dan origen a los genitales internos incluyen dos sistemas de conductos que se encuentran presentes en los embriones de ambos sexos: Los conductos de Wolf (mesonéfricos) y los conductos de Müller (paramesonéfricos).

El gen TGF B1 influye en la migración de las células germinales y los genes Lim 1 y Emx 2 participan en el desarrollo del mesonefros.

Los genitales externos se desarrollan a partir de un primordio común (tubérculo genital, pliegues genitales y engrosamientos labioescrotales).

El desarrollo del fenotipo masculino está dado por el efecto de hormonas fetales sobre los primordios genitales: La hormona inhibidora de los conductos de Müller, secretada por las células de Sertoli del testículo fetal, produce la involución de las estructuras de Müller.

La testosterona, secretada por las células de Leydig del testículo fetal, actúa sobre los conductos de Wolf, produciendo la diferenciación del epidídimo, vaso deferente, vesículas seminales y conducto eyaculador (efecto virilizante). La dihidrotestosterona, que se forma en la célula blanco de la testosterona (el precursor o prohormona), por la acción de la 5 alfa reductasa extragonadal, es la encargada del desarrollo de los genitales externos masculinos y de la próstata durante la embriogénesis.

Clasificación:

La clasificación de la ambigüedad sexual se hace según la patología causante:

I.             Alteraciones del sexo gonadal o de la determinación Sexual:

El desarrollo de la gónada es anormal, no corresponde al sexo cromosómico y existen grados variables de ambigüedad genital. En la mayoría de ellas existe un defecto genético en la cascada de eventos que darán lugar a un desarrollo testicular y ovárico anormal, con el consecuente efecto fenotípico en los genitales externos.

1) Cariotipo XY y ovarios o estrías gonadales:

- Pacientes con delecciones o mutaciones del SRY: Mujer XY y disgenesia gonadal pura o parcial.

- Mutaciones en SOX 9 o en WT 1: Son genes autosómicos que actúan en el desarrollo embrionario de la gónada y se asocian a reversión sexual completa.

- Duplicación del gen DSS: Localizado en el cromosoma X, determina un desarrollo gonadal y genital femenino.

2) Cariotipo XX y testículos:

- Varones XX con SRY positivo.

- Varones XX con SRY negativo: Probablemente exista alguna mutación en otros genes.

3) Hermafroditismo verdadero:

Pacientes en quienes independientemente del cariotipo, muestran desarrollo testicular y ovárico funcionante.

4) Anormalidades cromosómicas:

Alteraciones estructurales o numéricas de cromosomas sexuales o autosómicos que se asocian a un desarrollo gonadal anormal, lo que da origen a una estría gonadal, como ocurre en la monosomía del X o síndrome de Turner y en el síndrome de Klinefelter (cariotipo 47 XXY). Las anormalidades cromosómicas en autosomas afectan los cromosomas 9, 10 y 22.

5) Seudohermafroditismo masculino disgenético:

- Disgenesia gonadal mixta (cariotipo 45, X / 46, XY y sus variantes).

6) Disgenesia gonadal pura con cariotipo 46 XX.

II.            Alteraciones del sexo fenotípico o seudohermafroditismos:

Seudohermafroditismo: Anormalidades del sexo fenotípico en los que existe cariotipo y gónadas normales y genitales externos ambiguos con grados variables de feminización o virilización.

1) Seudohermafroditismo masculino:

Los pacientes presentan cariotipo XY, existe desarrollo testicular normal y los genitales  externos son femeninos o ambiguos por una falla en la masculinización de la placa genital indiferenciada; puede o no acompañarse de anormalidad en el desarrollo de los conductos wolfianos.

- Anormalidades en la producción de testosterona: Hipoplasia de células de Leydig (defectos en el receptor de LH), defectos en la hormona liberadora de GnRG (síndrome de Kallman), defectos en la biosíntesis de testosterona.

- Defecto en la proteína reguladora de esteroidogénesis aguda (StAR): Deficiencia de 3 beta hidroxiesteroide deshidrogenasa, deficiencia de 17 alfa hidroxiesteroide deshidrogenasa, deficiencia de 17, 20 liasa, deficiencia de 17 beta hidroxiesteroide oxidoreductasa.

- Anormalidades en la respuesta a andrógenos: Deficiencia de 5 alfa reductasa, síndromes de insensibilidad a la acción de andrógenos.

- Defectos en la hormona antimülleriana y en su receptor.

- Seudohermafroditismo masculino en la talasemia ligada a X.

- Ingestión materna de estrógenos o progestágenos.

2) Seudohermafroditismo femenino:

Los pacientes presentan cariotipo XX, existe desarrollo ovárico normal y los genitales externos están virilizados o ambiguos.

- Hiperplasia suprarrenal congénita: Deficiencia de 21 hidroxilasa, deficiencia de 3 beta hidroxiesteroide deshidrogenasa, deficiencia de 11 beta hidroxilasa.

- Exceso de andrógenos maternos: Medicamentos; tumores ováricos o adrenales.

- Exceso de andrógenos fetales: Tumores fetales virilizantes a nivel adrenal u ovárico;  déficit de aromatasa placentaria (enfermedad autosómica recesiva).

III.           Formas no clasificadas de diferenciación sexual anormal:

1) Hipospadias.

2) Genitales ambiguos en varones 46 XY, con anomalías congénitas múltiples.

3) Ausencia o desarrollo anómalo de vagina, útero y trompas uterinas (síndrome de

Rokitansky-Küster).

Diagnóstico:

I.             Historia clínica:

I.I.  Anamnesis:

1) Evolución de la gestación: Información sobre amenaza de aborto o parto prematuro, enfermedades concomitantes, uso de medicamentos como progesterona y andrógenos.

2) Antecedentes familiares: Malformaciones genitales, abortos, muerte neonatal,

micropene, criptorquidia, hipospadias, clitoromegalia, talla baja, pubertad precoz o retardada, hirsutismo, virilización, poliquistosis ovárica, ginecomastia, amenorrea, infertilidad.

I. II. Examen físico:

Descripción anatómica detallada de todas las áreas corporales con especial énfasis en la región genital.

La exploración de los genitales externos (clítoris, tamaño del pene o el clítoris, separación de los labios mayores, grado de fusión del rafe medio, bolsas escrotales, situación del meato urinario, abocamiento vaginal) y la palpación de las gónadas en bolsas o labios mayores o conducto inguinal y su posible nivel de descenso permiten la descripción del grado de ambigüedad de acuerdo con los cinco grados de virilización descritos por Prader, entre los fenotipos femenino y masculino normales, que comprenden grados progresivos desde la simple hipertrofia del clítoris (grado I) hasta la uretra peneana masculina (grado V):

II.            Exámenes iniciales:

II. I. LABORATORIO:

1) Electrolitos séricos y urinarios.

2) Determinación de hormonas y precursores hormonales suprarrenales: 17 hidroxiprogesterona, cortisol, dehidroepiandrosterona, androstenediona, testosterona

3) Cariotipo en sangre periférica.

I. II. GABINETE:

1) La ecografía abdominal y pélvica, para identificar la presencia y localización de gónadas y derivados müllerianos (útero y trompas).

2) La cistouretrografía permite visualizar las características de la uretra, la presencia de seno urogenital, la impresión vesiculouretral de la próstata y la existencia de fístulas de la uretra.

III. Abordaje etiológico:

III. I. Pruebas de estimulación gonadal:

1) Prueba de estimulación con gonadotropina coriónica humana: Cuando es positiva demuestra la existencia de capacidad esteroidogénica para sintetizar andrógenos y sugiere la presencia de testículos con células de Leydig funcionales capaces de producir testosterona; es conveniente determinar los niveles de dihidrotestosterona (andrógeno obtenido a partir de testosterona, mediante la enzima 5 alfa reductasa); es útil realizar somatometría genital para determinar el volumen del falo y las gónadas a fin de evidenciar clínicamente, la capacidad de respuesta de los genitales externos.

III. II. Laparoscopia:

Cuando exista duda de la existencia y características de estructuras müllerianas y de las Gónadas intraabdominales se puede realizar una laparoscopia; se puede tomar una biopsia gonadal (obteniendo datos definitivos del diagnóstico etiológico) y realizar o no gonadectomía (cuando el sexo social asignado no corresponde con el sexo gonadal o cuando existe el riesgo de desarrollo de tumores gonadales – cuando el factor SRY es positivo -).

III. III. Pruebas especiales:

1) Existencia y funcionalidad del receptor de andrógenos, “in vitro”, en fibroblastos  (cuando se sospeche anormalidad en dicho receptor) y la actividad de la 5 alfa reductasa, para confirmar o descartar su deficiencia. Estas pruebas se basan en técnicas de PCR y secuenciación de DNA lo que permite el diagnóstico prenatal y la detección de heterocigotos en la familia afectada.

2) Niveles séricos de hormona antimülleriana (demuestra la existencia de células de Sertoli funcionales en un testículo viable).

3) Determinación de genes específicos (que determinan la formación gonadal – SRY, SOX 9, WT 1, LIM 1, SF 1, DAX - o los responsables de la esteroidogénesis – StAR, CYP 17), importante con fines de consejo genético e identificación de portadores.

Asignación sexual

Se considerarán diferentes aspectos para la asignación del sexo: Posibilidades de reconstrucción quirúrgica, función sexual a largo plazo, capacidad reproductiva y las condicionantes y limitaciones para la adaptación psicológica, social y cultural del paciente y su familia.

Es importante establecer criterios para la asignación del género.

El primero es el potencial que existe para la futura función sexual y reproductiva, tomando en consideración la causa original que produjo la ambigüedad de genitales y las anormalidades anatómicas para cada caso, así como las capacidades o limitaciones de la cirugía reconstructiva.

Un recién nacido con seudohermadroditismo femenino, aun cuando esté severamente viriliado, puede ser asignado como mujer, ya que es factible la cirugía plástica de los genitales externos.

El paciente con resistencia completa o severa a andrógenos, no viriliza suficientemente con tratamiento médico, por lo que se recomienda una asignación femenina.

En otros tipos de seudohermafroditismo masculino, la asignación sexual depende de la longitud del pene al momento del nacimiento; de la respuesta de éste a la aplicación de testosterona y de la necesidad o no de realizar gonadectomía.

Es fundamental el apoyo psicológico, primero a los padres que no comprenden la patología de su hijo y después a los pacientes, que con frecuencia deben someterse a varias intervenciones quirúrgicas.

Se debe tomar en cuenta el nivel de conocimientos, el fondo cultural y las creencias religiosas de los padres para permitirles la toma de una decisión sobre el sexo de su hijo y proporcionar un verdadero “consentimiento informado”.

Una vez asignado el sexo no deben dejarse dudas sobre el mismo a los padres ni al propio paciente o de la forma de educarlo de manera que concuerde el sexo asignado a su papel psicosocial.

http://www.sepeap.org/archivos/libros/neonatologia/neonatol/26.pdf